前几天的内耳毛细胞再生文章引起了不少人的关注，有的人满怀热血期望未来，有人不屑一顾说吹牛逼。

前几天的内耳毛细胞再生文章引起了不少人的关注，有的人满怀热血期望未来，有人不屑一顾说吹牛逼。但是也正常，因为现今的年代谁抓住了时代的信息差，谁就抓住了未来。回顾：「听力恢复资讯」最新突破！内耳再生毛细胞最新进展不管是认为不靠谱还是觉得吹牛逼也罢，这些为人类的未来做贡献的科学家们都值得我们去尊敬，它们的汗水已经不只是简单用文字刻画或打几个字就能概括的了，它们的付出是为了人类有更美好的明天而战。咱们伟人也说了：办法总比困难多，这场仗它们要打多久，我们就打多久。按照目前可证实的资料机制新发现：2025年研究指出，Jagged1蛋白在毛细胞再生中扮演双重角色，既能抑制毛细胞命运，又能维持支持细胞的祖细胞特性，这为开发新的靶向药物提供了思路。

研究人员向听力损失基因疗法迈出关键一步

听力损失影响着近4800万美国人和全球4.3亿人，随着人口老龄化，这一数字还在逐一增长。超过90的患者都属于感音神经性听力损失，由内耳损伤、负责将声音传递给大脑的毛细胞受损或死亡导致。 

包括人类在内的哺乳动物，无法自行再生毛细胞：内耳中残留的毛细胞不能分裂，其他内耳细胞也无法转化成新的毛细胞。而鱼类、鸟类、爬行动物则拥有这种再生能力。 

正因如此，人类一直缺乏有效的听力损失治疗手段。衰老、噪音暴露等因素造成的毛细胞损失，会导致永久性听力下降。如今，哈佛医学院麻省眼耳科医院科学家们，有望攻克这一长期难题。 

研究成果：用药物鸡尾酒在小鼠体内再生出功能性毛细胞 

由哈佛医学院耳鼻喉科副教授陈正毅领导的团队，开发出一种类似药物的分子混合物，通过重编程内耳内的一系列基因通路，在小鼠模型中成功再生出毛细胞。 

研究团队希望，这项发表于 2023 年 4 月 17 日《美国国家科学院院刊》（PNAS）的新发现。未来能推动听力损失基因疗法进入临床试验。 

陈正毅教授表示： 

在听力研究领域，内耳毛细胞再生一直是圣杯级的目标。现在我们有了一种药物鸡尾酒，证明了这条路未来可以走向临床。 

实现听力治疗的全新思路此前，陈正毅团队通过研究斑马鱼和鸡，发现两条关键分子信号通路：Myc与Notch，是诱导细胞分裂、再生新毛细胞的核心。 

在 2019 年的研究中，团队首次证明： 

在成年转基因小鼠体内激活这两条通路后，残存的内耳细胞可以分裂，并发育出毛细胞特征。这些新细胞拥有传递声音信号的转导通道，还能与听觉神经元形成连接。这是听力必需的功能。 

陈正毅教授指出： 

这种方法不能直接用于人类。人类不像转基因小鼠，无法像开关一样简单开启 Myc 和 Notch 通路，必须通过药物送入内耳，才能激活这些通路。 

已有研究显示，丙戊酸可以激活 Notch，但没有已知分子能有效激活 Myc。于是团队换了思路：寻找能模拟 Myc 激活后下游效应的药物。 

通过单细胞 RNA 测序，研究人员发现： 

激活 Myc 和 Notch 后，另外两条通路 Wnt 和 cAMP 也会被激活。关键是：他们找到了能直接激活 Wnt 和 cAMP 的化合物。同时，团队使用小干扰 RNA（siRNA），移除了下游会抑制 Myc 通路的基因。 

陈正毅教授比喻说： 

就像开车时的刹车，如果刹车一直踩着，车就动不了。我们找到了一种 siRNA，可以松开这条基因通路上的刹车。 

最终方案：药物鸡尾酒 + 基因疗法 

研究人员把这些化合物与 siRNA 组合成药物鸡尾酒，注射到毛细胞受损的普通成年小鼠内耳中（野生型、非转基因小鼠，更接近人类）。再通过无害腺病毒，将关键基因 Atoh1 递送到经过药物处理的内耳。 

结果令人振奋： 

这种药物鸡尾酒 + 腺病毒基因疗法，成功开启了 Myc 和 Notch 通路，再生出了新的、有功能的毛细胞，并通过高级成像等技术得到验证。临床前景：有望走向人体试验这类研究显示，基因疗法有望治愈听力损失这类 不治之症。 

内耳毛细胞再生的秘密 

我们之前的文章里有说过内耳毛细胞的不可逆损伤是导致人类听力损失的主要原因。在哺乳动物耳蜗发育和再生中，Notch信号通路至关重要，但其关键配体Jagged1的具体功能此前并不明确。 

研究发现Jagged1在耳蜗毛细胞再生中扮演着双重角色，一方面抑制支持细胞分化为毛细胞，另一方面维持支持细胞的祖细胞特性并促进其增殖。

主要研究发现 

Jagged1缺失的双重影响：在耳蜗类器官中条件性敲除Jagged1（Jag1 cKO）会导致两个相反的结果：毛细胞形成增加：支持细胞分化为毛细胞的命运被解除抑制，新形成的毛细胞数量显著增多。 

类器官生长受损：支持细胞的增殖能力下降，耳蜗类器官的形成效率、大小和生长均受到负面影响。

Jagged1维持细胞的干性 

分析表明，Jagged1的缺失导致和Notch信号、细胞代谢和增殖相关的大量基因下调，特别是PI3K-Akt-mTOR信号通路的活性受到抑制。 

这表明Jagged1通过激活PI3K-Akt-mTOR通路，维持细胞的代谢状态和祖细胞特性，这是其支持增殖的关键机制。

Jagged1的作用受体 

Notch3的缺失对类器官生长和毛细胞抑制无明显影响。Notch2的缺失会严重损害类器官生长，而Notch1单独缺失无效。 

同时敲除Notch1和Notch2对类器官生长和PI3K-Akt-mTOR通路的抑制作用最强，表明Notch1和Notch2在此功能上具有冗余性，共同介导Jagged1的信号。 

外源性Jagged1的促再生作用 

在体外类器官和离体外植体模型中，添加外源性JAG1-Fc肽能够恢复Jag1 cKO类器官的生长，并显著增强相对成熟的支持细胞的增殖及其向毛细胞转化的潜能。 

这种促再生作用可被mTORC1抑制剂雷帕霉素阻断，证实其依赖于PI3K-Akt-mTOR通路的激活。

体内验证与治疗潜力： 

在毛细胞损伤的动物模型中，耳蜗支持细胞的JAG1蛋白表达几乎消失。补充JAG1-Fc肽能够在特定区域（如顶回）促进支持细胞增殖和毛细胞再生。

联合治疗策略：在相对成熟（P7）的小鼠耳蜗中，局部联合应用JAG1-Fc肽和毛细胞关键转录因子ATOH1的过表达病毒。 

能够显著增强由ATOH1诱导的毛细胞再生，甚至在通常难以再生的耳蜗底回也观察到了效果。

研究意义 

这项研究系统表明了Jagged1通过Notch1/2受体和PI3K-Akt-mTOR通路，在毛细胞再生中协调抑制分化和维持增殖的双重功能。 

这为治疗感音神经性耳聋提供了新的思路：激活Jagged1/Notch信号，特别是与ATOH1等促分化因子联动，可能成为一种有效的毛细胞再生治疗策略。